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10/10/2014 08:05 CEST | Actualizado 10/10/2014 08:05 CEST

El 'primo español' del ébola que podría ayudar a conocer mejor la enfermedad

En enero de 2003, los investigadores de la Asociación Española para la Conservación y el Estudio de los Murciélagos (Secemu) Juan Quetglas, Félix González y Óscar de Paz daban cuenta de un extraño suceso en la veterana revista medioambiental Quercus: en el plazo de unos pocos días, miles de cadáveres de murciélagos de cueva (Miniopterus schreibersii) habían aparecido en lugares muy distantes entre sí en España, Portugal y Francia, en una oleada de mortalidad explosiva que parecía haberse extendido de norte a sur hasta llegar a Andalucía. El fenómeno llamó la atención a la Dirección General de Conservación de la Naturaleza del Ministerio de Medio Ambiente para convocar una reunión en Madrid con la asistencia de expertos y técnicos de los tres países, cuyo resultado fue encargar el estudio de las muertes masivas al Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (CNM, en Majadahonda), que es el laboratorio nacional de referencia en zoonosis, y a la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid.

EL PRIMER FILOVIRUS EUROPEO

Los investigadores y patólogos de los laboratorios madrileños, con la colaboración de otras instituciones, se pusieron manos a la obra con una colección de muestras de cadáveres de murciélagos procedentes de la Cueva del Lloviu, una caverna de casi dos kilómetros de largo cercana a la población asturiana de Villaviciosa. Por entonces, los científicos sospechaban que la explicación de las muertes debía de ser la más probable en estos animales, la rabia. Pero los análisis fueron negativos, por lo que el asunto quedó en el aire y las muestras, almacenadas. Fue en 2005 cuando los acontecimientos tomaron un giro al publicarse en la literatura científica que se habían detectado ARN y anticuerpos contra el ébola en murciélagos, indicando que estos animales podían actuar como reservorios del virus. Un reservorio es una especie en la que un virus no causa daño y permanece latente hasta que, por un contagio casual, salta a otra especie en la que sí puede provocar una patología.

"Hasta entonces el reservorio del ébola se había buscado en mosquitos, garrapatas, incluso en otros mamíferos, pero no se había encontrado nada", recuerda Anabel Negredo, responsable de la línea de virus de alto riesgo biológico en el Laboratorio de Arbovirus y Enfermedades Víricas Importadas que dirige Maripaz Sánchez Seco en el CNM. En 2006, sabiendo que el ébola podía encontrarse en los murciélagos, los investigadores de Majadahonda volvieron a analizar sus muestras bajo esta nueva hipótesis. "Antonio Tenorio, que era el jefe del laboratorio en esos momentos, tuvo la genial idea de buscar en los murciélagos de la península ibérica a ver qué ocurría", apunta Negredo. Y para sorpresa de los investigadores, al aplicar las técnicas de detección de genoma viral a sus muestras y comparar los resultados con las bases de datos online, lo que más se parecía al presunto virus de los murciélagos no era otra cosa que el ébola. "Allí apareció; la parte que habíamos secuenciado tenía un 75% de homología con el Zaire ebolavirus", dice Negredo. "Fue un resultado espectacular".

Los científicos contactaron entonces con Ian Lipkin y Gustavo Palacios de la Escuela Mailman de Salud Pública de la Universidad de Columbia (EEUU) para secuenciar el genoma completo del virus. Esto permitió confirmar que se trataba de un nuevo tipo de filovirus, la familia que comprende los ya conocidos Ébola y Marburg. Las seis especies de virus incluidas hasta entonces en este grupo se han localizado geográficamente solo en África y Filipinas. El Lloviu virus, como los investigadores bautizaron a la nueva criatura, se convertía así en el primer miembro de origen europeo, similar en un 50% al ébola y al marburg y para el que se ha creado una nueva categoría dentro de los filovirus, el género Cuevavirus. El estudio del virus se publicó en octubre de 2011 en la revista PLoS Pathogens.

Las estimaciones más recientes, publicadas en 2013 en la revista Journal of Virology, sugieren que el lloviu, el ébola y el marburg compartieron un antepasado común hasta hace unos 10.000 años, más o menos cuando la Tierra salió de la última glaciación. Por aquella época fue cuando la rama del marburg se escindió del tronco común, mientras que el ébola y el lloviu separaron sus caminos evolutivos hace unos 7.500 años. Pero los científicos creen que los filovirus y sus mamíferos hospedadores han evolucionado juntos durante millones de años, una tensa relación entre parásitos y hospedadores que ha logrado mantenerse en equilibrio a través de los siglos sin que ninguno de los contendientes logre eliminar al otro.

Pero a pesar del enorme interés que presenta el virus, aún es casi un perfecto desconocido. Hasta la fecha, no llegan a diez artículos de investigación los que se han publicado sobre el lloviu. El equipo de Tenorio y Negredo logró determinar que el virus era el mismo en la cueva asturiana y en otra de Cantabria, y que apareció en todos los ejemplares muertos de la especie Miniopterus schreibersii, pero no en los animales vivos ni en los cadáveres de murciélagos diferentes. El hecho de que esta especie pueda recorrer distancias de hasta 500 kilómetros cuadra con la rápida expansión de la mortandad acaecida en 2002. "Pensamos que el nicho original está en Francia", apuesta Negredo. "Este año ha habido cierta mortandad allí y lo han buscado, pero sin éxito". Los investigadores aún ignoran cuál puede ser el reservorio del lloviu. "Ésa es la gran incógnita", dice la experta. "Pensamos que puede estar en insectos, pero es solo una hipótesis. Estamos intentando que nos financien proyectos para investigarlo".

FALTAN DATOS EN HUMANOS

Lo poco que se sabe sobre el lloviu se debe en gran parte a que los científicos aún no han logrado cultivarlo ni aislarlo en el laboratorio. Los indicios apuntan a que parece comportarse de forma contraria al ébola: mientras que éste es inofensivo para los murciélagos y letal para los humanos, el lloviu sería muy agresivo con los primeros, aunque aún es pronto para valorar su patogenicidad en humanos. "Al principio nos causó mucha alarma", señala Negredo, "pero si fuera patógeno para los humanos habría causado algún caso de enfermedad entre los visitantes de la cueva, y no ha sucedido". Con todo, la investigadora se muestra cauta: "También es cierto que sólo se detectó aquel año, así que aún no lo sabemos". De la misma opinión es el científico argentino Gustavo Palacios, coautor del artículo original sobre el lloviu y hoy en el Centro Nacional de Biodefensa y Enfermedades Infecciosas del Ejército de EEUU: "No tenemos datos en humanos, aunque la inexistencia de casos aun cuando el virus parecía estar presente en áreas donde había alta circulación de viajeros, indicaría que podría ser inocuo", sugiere. De hecho, Palacios subraya que ni siquiera su efecto en los murciélagos está confirmado: "No hemos podido demostrar causalidad, o sea, evidencia directa de que el lloviu virus fuera la causa de la patología o la mortandad".

Lo cierto es que se desconoce la capacidad real del lloviu para infectar las células humanas. En el caso del ébola, la envoltura del virus posee una especie de llave molecular llamada glicoporoteína (GP), que se encastra en un receptor celular conocido como NPC1. La función normal de este componente en los tejidos humanos es servir como puerta de entrada al colesterol, pero el virus es capaz de hackear el NPC1 empleándolo como cerradura para invadir la célula. Los experimentos han demostrado que las células de los pacientes aquejados de una dolencia llamada Enfermedad de Niemann-Pick tipo C, que no poseen el transportador de colesterol NPC1, son inmunes al ébola.

En enero de este año, un equipo de investigadores del Centro de Investigación para el Control de Zoonosis de la Universidad de Hokkaido, en Japón, ha publicado la caracterización de la proteína GP del lloviu virus, que se parece bastante a la del ébola, pero con diferencias. El virus asturiano parece mostrar una especial preferencia por las células de murciélago, pero su mecanismo de entrada es probablemente el mismo. El director del estudio publicado en la revista Journal of Virology, Ayato Takada, explica que "no se ha demostrado prueba directa de la interacción de la GP del lloviu con NPC1, pero el patrón similar de la infección in vitro sugiere que la GP del lloviu puede utilizar NPC1". Takada estima que no se avanzará mucho más hasta que se aísle el virus, pero con las pruebas en la mano, no puede asegurar que el virus no sea infeccioso para los humanos. "No está probado ni descartado", apunta. "Aún no lo sabemos. Lo único que puedo decir, al menos según la interacción entre la GP y el receptor celular, es que tiene potencial para infectar células humanas. Pero de los pasos posteriores, no sabemos nada". Negredo agrega que próximamente se publicará un nuevo artículo demostrando la interacción de la GP del lloviu con el NPC1 humano. "Pero esto es in vitro", precisa. "No sabemos qué pasa in vivo".

UN POSIBLE MODELO PARA EL ÉBOLA

Una pregunta que surge naturalmente es si el lloviu se podría emplear en condiciones seguras como modelo para estudiar el ébola, e incluso para desarrollar terapias y vacunas. Algunos de los enfermos de ébola en el brote actual están siendo tratados con sueros de pacientes que han padecido la infección y han sobrevivido, aprovechando que su sangre contiene anticuerpos eficaces contra el virus. A menudo los investigadores utilizan un ingenioso procedimiento consistente en vestir (técnicamente, pseudotipar) un virus con la envoltura externa de otro, lo que permite inmunizar contra el virus peligroso empleando otro más inofensivo. En el caso del lloviu, los científicos japoneses han comprobado que el suero producido en ratones y que contiene anticuerpos contra este virus no reacciona con el marburg ni el ébola, lo que impediría utilizar un suero de Lloviu como protección contra los virus africanos. En cuanto a si el lloviu podría esconder una promesa de futuros tratamientos o vacunas contra el ébola, para Palacios es una posibilidad: "Sí, podría ser así". Negredo advierte que "es un futuro lejano; el problema es que es muy costoso mantener colonias de murciélago en cautividad". Al menos, los investigadores ya disponen de células apropiadas para estudiar la infección en cultivo. "Hace dos o tres años, un grupo en Australia consiguió mantener líneas celulares del murciélago de cueva en cultivo", informa Negredo.

En resumen, todas las incógnitas pendientes sobre el lloviu pasan por cultivar el virus y aislarlo, un logro para el que Negredo no se atreve a apostar una fecha. Los intentos corren a cargo de Palacios en colaboración con el laboratorio mundial de referencia en arbovirus de la Universidad de Galveston (Texas), pero el argentino tampoco concreta: "Se han hecho intentos variados, pero sin suerte". Por su parte, Negredo se lamenta de la imposibilidad de realizar este trabajo en España: "Aquí no se puede cultivar porque no tenemos ningún laboratorio de nivel de contención 4 [el máximo nivel de bioseguridad]. Eso limita el trabajo de investigación".

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